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Quimioterapia Antineoplásica

Figura 1. Mecanismos y lugares de accion principales de antineoplasicos.

Ciclo Celular

El cáncer se caracteriza por la existencia de células que han sufrido un cambio en los mecanismos de control que regulan su capacidad de diferenciación y de proliferación.
            Cada célula proliferativa atraviesa un proceso secuencial de crecimiento y diferenciación con las siguientes fases:

            * Fase G1: reposo presíntesis.
            * Fase S: síntesis de ADN
            * Fase G2: periodo postsíntesis de ADN, durante el cual se sintetiza ARN y proteinas.
            * Fase M: mitosis.

            Una vez terminada la división celular, la célula puede entrar en un estado de reposo proliferativo completo y permanente (fase G0), entrar en el período de reposo relativo postmitótico (G1) o perder totalmente su capacidad reproductora y sufrir un proceso de diferenciación. Las células en fase G0 contribuyen a la masa tumoral, son rebeldes a la terapia farmacológica, no están diferenciadas y perduran mientras las condiciones nutritivas lo permitan, en determinadas circunstancias pueden pasar a la fase G1 contribuyendo a la actividad proliferativa.

Figura 2. Efecto antitumoral de los farmacos antineoplasicos y su relacion con el ciclo celular.    Agentes alquilantes, antibióticos y cis-platino actúan a lo largo de todo el ciclo.

 Autor:    Francisco Rodilla Calvelo  -   Servicio de Farmacia.   Hospital General "Obispo Polanco" de Teruel.

Fuente: http://www.boloncol.com/boletin-15/mecanismos-de-accion-antitumoral.html

Clasificación de los oncogenes

Según el lugar de acción

Los oncogenes pueden codificar proteínas que actúan a diferentes niveles de la cascada de señalización que activa la proliferación celular:2

Extracelular: exceso de producción de factores de crecimiento

En este caso, los oncogenes fuerzan a la célula a producir un exceso de factores de crecimiento; estos factores influyen no sólo sobre las células vecinas, sino que además pueden activar la proliferación de las células que los produjeron:

• sarcomas y gliomas (tumores de tejidos conectivos y de células de cerebro no neuronales, respectivamente) liberan gran cantidad de PDGF;
• otros tipos tumorales expresan demasiado TGF-alfa;
• los oncogenes sis, int-2 y hst estimulan la proliferación celular;

Membrana: receptores modificados

Se producen versiones oncogénicas de receptores celulares para factores de crecimiento, que transmiten una señal de proliferación hacia el interior celular en ausencia de factores de crecimiento en el exterior:

• las células tumorales de mama a menudo expresan receptores Erb-B2 que funcionan de este modo;
• otros ejemplos son los oncogenes src o fms.

Citoplasma: cascadas de señalización constitutivas

Se generan versiones oncogénicas de proteínas citoplásmicas de la cascada de señalización que se mantienen activas siempre:

• el caso mejor estudiado es el de la familia de proteínas Ras; los productos de la familia Ras unen GTP, se asocian a GTPasas y actúan como transductores de señales para receptores de factores de crecimiento en la superficie celular; el oncogén Ras mutado actúa constitutivamente, uniendo siempre GTP; formas de Ras hiperactivo se encuentran presentes en un cuarto de todos los tumores humanos, incluyendo carcinomas (tumores epiteliales) de colon, páncreas y pulmón;
• proteínas citoplasmáticas con actividad kinasa:
  • por ejemplo la proteína c-Raf puede ir al núcleo para ejercer la función recibida en la membrana activada, actuando como segundo mensajero; la forma oncogénica de Raf ha perdido las secuencias reguladoras del extremo amino y está constitutivamente activa;
  • otro tipo, c-Crk, es una proteína citoplasmática que estabiliza las tirosina kinasas;

Núcleo: factores de transcripción o secuencias asociadas constitutivas

Se producen versiones oncogénicas de factores de transcripción o secuencias asociadas que funcionan en todo momento:

• la alteración oncogénica de los factores de transcripción los convierte en proteínas oncogénicas con pérdida de sus elementos negativos o pérdida de su dominio activo (mutación dominante negativa):
  • es el caso de la familia de factores de transcripción myc); normalmente, las células sólo producen Myc cuando son estimuladas mediante factores de crecimiento, y una vez producidos estimulan la transcripción de genes que activan la proliferación celular; sin embargo, en muchos tipos de cáncer (sobre todo en los asociados con los tejidos hematopoyéticos), los niveles de Myc permanecen elevados aún en ausencia de factores de crecimiento;
  • otros oncogenes que codifican para factores de transcripción constitutivos son myb, fos, jun, erb-A y rel.
  • modificación de secuencias reguladoras que están próximas a genes codificantes, compuestos por segmentos cortos de ADN que sirven como diana para los factores de transcripción que activan los genes codificantes; muchas de estas secuencias reguladoras se localizan fuera de las secuencias codificadoras de proteínas, en la zona del ADN no codificante o ADN basura, que puede representar el 97% del genoma humano.

Aunque los genes nucleares son capaces de perpetuar la proliferación celular, no tienen capacidad de formar tumores malignos. Para adquirir la capacidad tumorogénica es preciso la activación de un segundo oncogén, generalmente citoplasmático, por lo que para que aparezca un tumor maligno es necesario la activación de varios oncogenes.

Según la función de la proteína codificada

• Oncogenes que codifican proteínas G: el más común es el Ras. Este gen codifica una proteína G monomérica que, en el protooncogen, al estar desactivada, hidroliza el GTP a GDP, desactivando la proliferación celular. El oncogen, en cambio, la mantiene en su forma activada. Así, no puede hidrolizar el GTP y la proliferación celular continúa.
• Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores: el oncogen sis (virus del sarcoma de simio) codifica el factor de crecimiento PDGF, cuya producción excesiva estimula la proliferación celular. El erb-B (eritroblastosis aviar) rige la formación de un receptor para el factor de crecimiento EGF, que al estar alterado actúa como si estuviera permanentemente unido a EGF, estimulando la proliferación celular.
• Oncogenes que codifican proteínas quinasas de serina-treonina y de tirosina: Raf es una quinasa de serina-treonina que actúa en el inicio de la cascada del AMP cíclico, que es la vía primaria del control de la proliferación celular. El oncogen mantiene a Raf en la forma activa, evitando que se desactive la proliferación. El gen Src es una quinasa de tirosina que produce señales intracelulares, muchas de ellas relacionadas con la proliferación celular.
• Oncogenes que codifican factores de transcripción nuclear: el gen Myc causa el paso de G0 a G1 en una proliferación celular que no debería ocurrir.
• Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis: el gen Bcl-2, al estar sobreexpresado, suprime la apoptosis.

Activación de los oncogenes

La activación de un protooncogén y su transformación a un oncogén se produce por mutaciones ocasionadas por causas físicas como las radicaciones ionizantes, causas químicas como los carcinógenos, causas biológicas como los virus oncogénicos o causas hereditarias, por mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN.

Los mecanismos por los que un protooncogén puede ser transformado en un oncogén son cuantitativos y cualitativos.

Mecanismos cuantitativos

1. Inserción de un promotor viral: Algunos retrovirus contienen una secuencia promotora llamada LTR (Long Terminal Repeat, en inglés), que cuando es incorporado al ADN de la célula infectada adyacente a las secuencias reguladoras de un protooncogén, se produce un aumento en la expresión de ese gen que queda bajo el control del promotor viral LTR, produciéndose alteraciones en el crecimiento y diferenciación celular.
2. Translocación o reordenación cromosómica: Es el cambio de localización de una porción cromosómica, con los genes que lleva incorporados a otra ubicación distinta dentro del mismo cromosoma o de otro, que pueden afectar a la expresión o función bioquímica de un protooncogén. Las translocaciones ocurren frecuentemente en los tumores hematológicos como los linfomas y leucemias. Por ejemplo el protooncogén c-myc está situado en el cromosoma 8 y puede trasladarse al cromosoma 14. Esta nueva posición produce una sobreexpresión de la proteína que codifica, dando lugar al linfoma de Burkitt. También la leucemia mieloide crónica se produce por la translocación recíproca entre el cromosoma 9 y 22, produciéndose un oncogén híbrido entre el gen c-abl del cromosoma 9 y la región bcr del cromosoma 22, dando lugar al cromosoma Philadelphia.
3. Amplificación: Es el aumento del número de copias del mismo protooncogén del genoma, incluso varias miles de veces. Los cromosomas de los tumores con oncogenes amplificados poseen trastornos estructurales que se visualizan fácilmente en el cariotipo como regiones con bandas anómalas, regiones teñidas homogéneamente (Homogeneously Staining Regions, HSR en inglés) o “diminutos dobles” (double minutes, DM en inglés) que son pequeños fragmentos extracromosómicos de tamaño variable que se replican automáticamente. En varios tumores se ha detectado amplificación oncogénica y el grado de amplificación está muy relacionado en el estadio y pronóstico del tumor. La sobreexpresión por amplificación del oncogén n-myc produce el neuroblastoma, aunque también se encuentra en otros tumores. El aumento del número de copias de un oncogén además de producir un aumento de la proteína que codifica y que actúa como factor de crecimiento, también produce un mayor aumento de receptores al factor de crecimiento. Los protooncogenes amplificados en los tumores humanos pertenecen sobre todo a una de estas tres familias: erb B, ras o myc. Se desconoce todavía si la amplificación protooncogénica es causa o produce malignidad en un tumor, por ejemplo para que adquiera la capacidad de metastatizar o es un efecto de la transformación maligna de un tumor ya que ocurre en tumores grandes, poco diferenciados y que tienen metástasis, cualidades que aumentan la probabilidad de transformación maligna de la amplificación.
4. Hipometilación: Se estima que entre un 2 y un 7% de los residuos de citosina en el ADN están metilados. Cuando los grupos metilo (CH3) se localizan en secuencias de ADN promotoras de genes, la iniciación de la transcripción se encuentra mecánicamente interferida, siendo el grado de transcripción inversamente proporcional a la metilación. La disminución de grupos metilo en las bases de citosina de una secuencia promotora de un protooncogén, activa su transcripción y la posible transformación maligna a un oncogén.

Mecanismos cualitativos

1. Mutación puntual: La sustitución de una base nitrogenada en el ADN de un gen, puede producir un cambio en el aminoácido identificado por el codón que presenta la mutación, que provoca un cambio estructural en la proteína sintetizada por ese gen, alterándose su función, por lo que la sustitución de una sola base nitrogenada en la cadena de ADN puede transformar un protooncogén en un oncogén. Por ejemplo el oncogén ras modifica un codón de lectura que convierte la glicina en valina. Oncogenes homólogos como el H-RAS, K-RAS Y N-RAS también poseen mutaciones puntuales en otras localizaciones. Los puntos donde se producen dichas mutaciones son críticos para el control del crecimiento celular normal, ya que en el caso del oncogén ras, las mutaciones impiden la conversión de la forma activa a inactiva, con la consiguiente alteración en el control de la proliferación celular.
2. Deleción del material genético: La pérdida de material genético de un cromosoma puede activar a un oncogén por medio de tres mecanismos:

1. La pérdida puede ser de una secuencia inhibitoria de un protooncogén, que provoca la sobreexpresión del producto del oncogén.
2. La pérdida puede provocar que el oncogén quede más cerca de una secuencia promotora, produciendo también una sobreexpresión.
3. La pérdida puede ser de un gen supresor tumoral, y suele ser el mecanismo probablemente más importante por el que una pérdida cromosómica puede activar un oncogén.

http://es.wikipedia.org/wiki/Oncogén

Rutas del MAPK ejemplo del gusano Caenorhabditis elegans.

La activación de las MAPK determina la inducción de varias respuestas celulares muy importantes como activación (por fosforilación también) de factores de transcripción, regulaciones transcripcionales, remodelación de la cromatina nuclear, inducción genética inmediata, producción de citoquinas, regulación de apoptosis y progresión del ciclo celular. Cada actividad biológica es inducida por una subfamilia MAPK y cada distinto estimulo determinará la actividad producida (Fig.2 y Fig.1). En general, la vía Ras/ERK regula principalmente el crecimiento y supervivencia celular, pero en algunas circunstancias determina también la diferenciación celular (20). Las vías de JNK y p38 regulan principalmente la apoptosis, la respuesta inflamatoria y transmiten señales inhibidoras del crecimiento (20,21). Se ha descrito, sin embargo, que la vía de MAPK/p38 puede inducir efectos antiapoptóticos o proliferativos, transmitiendo señales de supervivencia celular en determinadas condiciones, en función del tejido y de la isoforma de quinasa desarrollada (22). Esta hipótesis es de extrema importancia para entender los procesos estudiados en esta revisión.

http://www.biocancer.com/journal/1234/22-respuesta-celular-mediada-por-las-mapk

Rutas de señalización mediadas por el EGFR

El EGFR es capaz de transmitir una gran variedad de señales que pueden generar respuestas celulares tan dispares como pueden ser mitogénesis, supervivencia celular, diferenciación, prevención o inducción de apoptosis e incluso migración celular. Esta variedad de respuestas ante un mismo estímulo puede depender del tipo celular y más genéricamente de las diversas condiciones fisiológicas a las cuales estén sometidas las células. Así, en cultivos celulares estas respuestas pueden depender de la densidad celular de los cultivos, del tipo de matriz extracelular a la que estén adheridas las células o de la presencia en el medio de otros factores de crecimiento u hormonas.

Cuando el ligando extracelular se une al EGFR se produce la dimerización de éste, lo que da lugar a la activación de su tirosina quinasa y la transfosforilación de los residuos de tirosina de su extremo C-terminal (Schlessinger, 1988; Ullrich and Schlessinger, 1990; Weiss and Schlessinger, 1998). Como se comentó anteriormente, los residuos de fosfotirosina del receptor activado son reconocidos por proteínas que poseen dominios SH2 (Heldi, 1991; Koch et al., 1991; Margolis, 1992) o dominios PTB (van der Geer and Pawson, 1995). Estas proteínas pueden ser de dos tipos: proteínas adaptadoras que pueden reclutar a otras proteínas transductoras, o bien factores o enzimas directamente transductores/as que tras unirse al receptor son fosforilados por éste, pasando de un estado inactivo a otro activo. Por lo tanto, mediante estos reclutamientos y/o fosforilaciones se producen cambios conformacionales y/o cambios en la localización intracelular de estas proteínas señalizadoras, siendo así capaces éstas de transmitir sus mensajes a otros componentes de las diversas rutas intracelulares de transducción de señales (ver Fig. 1).

Dentro del amplio grupo de proteínas adaptadoras, mencionaremos como ejemplos a tres de gran importancia: la proteína Grb2 (por growth factor receptor-bound protein 2), envuelta en la activación de la proteína G monomérica Ras y la vía de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs, por mitogen-activated protein kinases); la proteína Grb7 (por growth factor receptor-bound protein 7); y la proteína Shc (por SH2 domain-containing protein), que actúa como un sistema auxiliar de señalización alternativo pudiendo sustituir a elementos funcionales del propio receptor.

La ruta de señalización mejor conocida en diversos organismos e iniciada por el EGFR activado es la vía de las MAPKs (Cobb, 1999). Ésta se inicia por la proteína adaptadora Grb2 que posee un domino SH2, con el que interacciona con los residuos de fosfotirosina del receptor, y dos dominios SH3 (por Src homology domain 3), con los que interacciona con factores intercambiadores de nucleótidos de guanina (GEFs, por guanine nucleotide exchange factors) tales como Sos1/2 (por Son of sevenless 1 y 2). Así, tras la formación del complejo Grb2/Sos, éste se trasloca a la membrana plasmática estimulando el intercambio de nucleótidos en Ras, transformando Ras-GDP (forma inactiva) en Ras-GTP (forma activa) (Lowenstein et al., 1992; Rozakis-Adcock et al., 1993) (ver Fig. 3). El Ras activo es capaz de interaccionar y activar a las serina/treonina quinasas Raf-1, A-Raf y B-Raf (o más genéricamente denominadas MAPKKKs, por mitogen-activated protein kinase kinase kinases) (Wood et al., 1992). Estas últimas a su vez fosforilan a las tirosina/treonina quinasas duales MEK1/2 (del acronismo MAP/ERK kinases 1 y 2, también denominadas MAPKKs, por mitogen-activated protein kinase kinases), y éstas finalmente fosforilan a las serina/treonina quinasas ERK1/2 (por extracellular-regulated kinases 1 y 2, también denominadas MAPKs). Una vez que las ERK1/2 son activadas, éstas pueden fosforilar a diferentes proteínas dianas localizadas en la membrana plasmática y en el citoplasma, dando lugar a la activación de otras vías de señalización o traslocarse al núcleo y fosforilar diversos factores de transcripción como son, entre otros, c-Myc, c-Jun, c-Fos, Elk-1 y p62TCF, produciendo así la activación o la represión transcripcional de determinados genes (Davis, 1993) (ver Fig. 4). La activación de la vía Ras/MAPK parece ser imprescindible para la proliferación celular mediada por EGF, pero no parece ser esencial para la supervivencia celular, ya que este proceso está mediado por vías independientes de Ras (Walker et al., 1998). Por otro lado, líneas celulares que expresan EGFR mutados que carecen de actividad tirosina quinasa, aunque presentan ciertas alteraciones en la transmisión de señales, sí median la activación de la vía de las MAPKs, lo que implica que mecanismos alternativos son operativos en dichas células (Campos-González and Glenney, 1992).

Figura 3. Regulación del ciclo de Ras por el EGFR. El EGFR regula el ciclo de la proteína Ras facilitando la formación de su forma activa (Ras-GTP, círculo) mediante la activación del factor intercambiador de nucleótidos de guanina (GEF) y secuestrando la forma fosforilada de la proteína activadora de la GTPasa de Ras (GAP) que la transformaría en su forma inactiva (Ras-GDP, triángulo). Para más detalles ver texto.

La proteína Grb7 contiene un dominio SH2 y pertenece a una nueva familia de proteínas adaptadoras de diversos receptores tirosina quinasa. Esta proteína se asocia a los residuos de fosfotirosina del EGFR activado y reconoce además las fosfotirosinas de los receptores homólogos ErbB2/Neu, ErbB3 y ErbB4, y las de la proteína adaptadora Shc fosforilada. Aunque las funciones de Grb7 aún no son muy bien conocidas, es indudable que juega un papel muy importante en la transducción de señales mediadas por los receptores ErbB. Así, es frecuente observar la sobreexpresión de esta proteína adaptadora junto con la de algunos de estos receptores, particularmente de ErbB2/Neu, en células de cáncer de mama (Margolis et al., 1992; Stein et al., 1994; Fiddes et al., 1998; Daly, 1998).

Figura 4. Activación alternativa de la vía de la MAPK. La activación de la vía Ras/MAPK se inicia por el complejo Grb2/Sos que es reclutado por el EGFR transfosforilado (izquierda) o por la proteína adaptadora Shc fosforilada previamente, bien por el propio EGFR o por la tirosina quinasa Src (derecha). El resultado final es la fosforilación de múltiples factores de transcripción en el núcleo. Para más detalles ver texto.

La proteína adaptadora Shc juega un papel muy importante en la transducción de señales mediadas por el EGFR. Por un lado, esta proteína es reclutada, mediante su único dominio SH2, por los residuos de fosfotirosina del receptor activado, y por otro, también puede ser fosforilada por el receptor u otras tirosinas quinasas auxiliares, como por ejemplo Src, generando así residuos de tirosina fosforilados en la misma (Pelicci et al., 1992; Ruff-Jamison et al., 1993). Los residuos de tirosina fosforilados en Shc pueden a su vez servir como puntos de anclaje de proteínas adaptadoras, como el propio complejo Grb2/Sos, que activaría a Ras y posteriormente a la vía de las MAPKs (ver Fig. 4). Por lo tanto, células que expresan EGFR mutados que carecen de las tirosinas de su extremo C-terminal susceptibles de ser transfosforiladas, son capaces sin embargo de señalizar a través de éstos, debido a que los residuos de fosfotirosina de Shc actúan como sustitutos de los propios residuos de fosfotirosina del receptor (Li et al., 1994).

http://caibco.ucv.ve/caibco/vitae/VitaeCinco/Articulos/BiologiaCelular/rutasde.htm

http://www.mailxmail.com/curso-enfermedad-cancer/vias-senalizacion-ras

RUTA FOSFATIDIL INOSITOL 3 QUINASA

http://www.ucm.es/info/biomol2/Ruta%20de%20la%20Fosfatidil%20inositol%203%20quinasa.pdf

Lugar de acción de los diferentes antineoplásicos.

Leucemias, células inmaduras.

Efectos secundarios de los antineoplásicos.