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Tipo: Otros inhibidores

Grupo de fármacos que inhiben diferentes rutas como: la vía de la MAPK, vía IP3-DAG o vía inositol trifosfato (PI3)-quinasa; asociadas a receptores principalmente de la tirosina-quinasa RPTK (VEGFR, EGFR, PDGFR, MET), al proteosoma, a la ruta del mTOR, la vía Hedgehog, la vía Notch, a la proteína resultante de la fusión BCR-ABL o a las moléculas de adhesión celular como son la ICAM-1, la VCAM-1 y la E-selectina u otras proteínas o rutas mitogénicas.

Categoría: KRAS

El oncogén más conocido es Kras. El Kras mutante se encuentra en el 20% de todos los cánceres humanos, incluido el 97% de los cánceres ductales pancreáticos, el 45% de los colorrectales y el 30% de los pulmonares. la mutación de Kras provoca reordenamientos de la cromatina en el interior de las células. Este reordenamiento hace que las células de los tejidos vuelvan a un estado de desarrollo temprano, o "similar al de las células madre", y empiecen a regenerar erróneamente "tejidos nuevos", lo que provoca la aparición de tumores.

Cromatina inducida por Kras

La remodelación de la cromatina inducida por Kras estaba mediada por un complejo proteico llamado AP-1, que se une y abre las cromatinas para reconducir el destino de la célula. El mecanismo de accesibilidad a la cromatina mediado por AP-1 parece ser un proceso común en la iniciación de tumores, incluso en el pulmón, la piel y el intestino.

Diana:KRAS

Gen que da origen a una proteína que participa en las vías de señalización celular que controlan la multiplicación, la maduración y la destrucción de las células. La forma natural inalterada del gen se llama KRAS natural. Se han encontrado formas mutadas (cambiadas) del gen KRAS en algunos tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas. Es posible que estos cambios estimulen la multiplicación de las células y su diseminación por el cuerpo.

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KRAS (virus del sarcoma de rata de Kirsten) es un gen que proporciona instrucciones para fabricar una proteína llamada K-Ras, que forma parte de la vía RAS/MAPK. La proteína transmite señales desde el exterior de la célula al núcleo celular. Estas señales ordenan a la célula crecer y dividirse (proliferar) o madurar y asumir funciones especializadas (diferenciarse). Se denomina KRAS porque se identificó por primera vez como oncogén vírico en el virus del sarcoma de Kirsten RAt. El oncogén identificado derivaba de un genoma celular, por lo que KRAS, cuando se encuentra en un genoma celular, se denomina protooncogén.

La proteína K-Ras es una GTPasa, una clase de enzimas que convierten el nucleótido guanosina trifosfato (GTP) en guanosina difosfato (GDP). De este modo, la proteína K-Ras actúa como un interruptor que se enciende y se apaga mediante las moléculas de GTP y GDP. Para transmitir señales, debe encenderse uniéndose a una molécula de GTP. La proteína K-Ras se apaga (inactiva) cuando convierte el GTP en GDP. Cuando la proteína se une al GDP, no transmite señales al núcleo.

El producto génico de KRAS, la proteína K-Ras, se encontró por primera vez como una GTPasa p21. Al igual que otros miembros de la subfamilia ras de GTPasas, la proteína K-Ras es un actor temprano en muchas vías de transducción de señales. K-Ras suele estar unida a las membranas celulares debido a la presencia de un grupo isopreno en su C-terminal. Existen dos productos proteicos del gen KRAS en células de mamífero que resultan del uso del exón 4 alternativo (exón 4A y 4B respectivamente): K-Ras4A y K-Ras4B. Estas proteínas tienen estructuras diferentes en su región C-terminal y utilizan mecanismos diferentes para localizarse en las membranas celulares, incluida la membrana plasmática.

Función

KRAS actúa como un interruptor molecular de encendido/apagado, utilizando la dinámica de proteínas. Una vez activado alostéricamente, recluta y activa proteínas necesarias para la propagación de factores de crecimiento, así como otros receptores de señalización celular como c-Raf y PI 3-quinasa. KRAS regula al alza el transportador de glucosa GLUT1, contribuyendo así al efecto Warburg en las células cancerosas. KRAS se une a GTP en su estado activo. También posee una actividad enzimática intrínseca que escinde el fosfato terminal del nucleótido, convirtiéndolo en GDP. Tras la conversión de GTP en GDP, KRAS se desactiva. La tasa de conversión suele ser lenta, pero puede incrementarse drásticamente mediante una proteína accesoria de la clase de proteínas activadoras de GTPasas (GAP), por ejemplo RasGAP. A su vez, KRAS puede unirse a proteínas de la clase de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) (como SOS1), lo que fuerza la liberación del nucleótido unido (GDP). Posteriormente, KRAS se une a GTP presente en el citosol y el GEF se libera de ras-GTP.

Otros miembros de la familia Ras son: HRAS y NRAS. Todas estas proteínas se regulan de la misma manera y parecen diferir en sus lugares de acción dentro de la célula.

https://en.wikipedia.org/wiki/KRAS

Nombre:

Adagrasib

Comercial:

Krazati ®

Estado: Aprobado

Tratamientos aprobados por los diferentes organismos públicos y agencias de regulación sanitarias.

Tecnología: Convencional

Foto:

Fórmula:

Gráfico:

Información: El adagrasib, comercializado bajo la marca Krazati, es un medicamento contra el cáncer utilizado para tratar el cáncer de pulmón no microcítico. El adagrasib es un inhibidor de la GTPasa KRAS mutada G12C. Se administra por vía oral. Está siendo desarrollado por Mirati Therapeutics.

Las reacciones adversas más comunes incluyen diarrea, náuseas, fatiga, vómitos, dolor musculoesquelético, hepatotoxicidad, insuficiencia renal, disnea, edema, disminución del apetito, tos, neumonía, mareos, estreñimiento, dolor abdominal y prolongación del intervalo QTc. Las anomalías analíticas más frecuentes incluyen disminución de linfocitos, aumento de aspartato aminotransferasa, disminución de sodio, disminución de hemoglobina, aumento de creatinina, disminución de albúmina, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de lipasa, disminución de plaquetas, disminución de magnesio y disminución de potasio.

Se aprobó para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2022 para el cáncer de pulmón y, junto con cetuximab, en 2024 para el cáncer colorrectal.

Usos médicos

Adagrasib está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutación KRAS G12C, según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que hayan recibido al menos un tratamiento sistémico previo.

En junio de 2024, la FDA de EE. UU. concedió la aprobación acelerada al adagrasib más cetuximab para adultos con cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico con mutación KRAS G12C, según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que hayan recibido tratamiento previo con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.

Sociedad y cultura
Estatus jurídico

En noviembre de 2023, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos, tras un procedimiento de reexamen, emitió un dictamen favorable en el que recomendaba la concesión de una autorización de comercialización condicional para el medicamento Krazati, destinado al tratamiento de personas con cáncer de pulmón no microcítico con mutación KRAS G12C. El solicitante de este medicamento es Mirati Therapeutics B.V.

https://en.wikipedia.org/wiki/Adagrasib

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2024/20240105161232/anx_161232_es.pdf

Cánceres indicados:

Cáncer de colon
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
Cáncer de recto

Vídeo:

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